平台简介


无标记早期癌症诊断与光动力治疗平台


新陈代谢是生物最基本的特征，细胞代谢的灵活变化满足了组织内环境稳态和生长的需求。癌症发生与发展时，细胞和组织的能量代谢活动与正常情况下有着显著不同。因此，代谢状态可以作为早期癌症或癌前病变诊断的检测指标。我们基于自体荧光寿命显微成像和自体荧光光谱检测技术，建立了新陈代谢状态检测平台，用于无标记早期癌症诊断，该平台具有如下优势：

  • 无标记：无需标记生物样品，避免复杂的样品处理；

  • 高灵敏：对荧光团的微环境高度敏感，如分子结合率、细胞内pH变化、氧浓度波动等；

  • 快速成像分析：传统染色的组织病理学诊断过程约需一周，而该平台成像分析大约只需要2分钟。

如能在早期癌症或癌前病变实现诊断，治疗效果会得到极大提高。在癌症治疗中，光动力治疗是一种副作用小、适用范围广的新型癌症治疗方法。通过光激发聚集在肿瘤附近的光敏药物，可以产生活性氧，破坏癌细胞活性或诱导癌细胞凋亡或坏死。我们已经开发了多种新型光敏剂，已用于活体动物肿瘤模型的光动力治疗，具有毒性低微、可短期重复治疗、高效等优势。

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平台简介

  1. 荧光寿命显微成像、多模态显微成像和荧光光谱检测技术

显微成像系统经过设计改造，可以利用多种模态成像，同时也可以完成微区荧光光谱的检测。成像类型包括荧光寿命显微（FLIM）、多光子激发荧光显微成像（MP）、二次谐波成像（SHG）等，均可以三维、高速成像。空间分辨率可达200 nm，FLIM时间分辨率可达20 ps。配备可调谐飞秒激光器、多种波长皮秒激光器和连续激光器，可以满足对多种分子的激发。

图1. 显微镜系统光路示意图

  1. 典型应用：

  1. 宫颈癌及癌前病变无标记检测、肺癌术中切缘检测等多种疾病检测

宫颈癌是世界上第二大最常见的女性癌症，早期诊断可以大大改善治疗效果。我们利用无标记自体荧光寿命成像和光谱技术，通过研究未染色组织样品中的代谢辅酶的自体荧光，监测细胞和组织中的代谢水平变化，建立宫颈癌/癌前病变诊断模型。

图2 . 宫颈癌及癌前病变检测，随着癌变的发展，宫颈组织的荧光寿命逐渐变大


肺癌是全世界发病率和死亡率极高的一种恶性肿瘤，手术切缘彻底与否是患者预后的重要影响因素。我们利用荧光寿命显微成像技术研究肺癌组织样品与健康组织中代谢水平变化并建立诊断方法，对肺癌的敏感性和特异性分别可达92.9％和92.3％。

图3. 肺癌术中冰冻切片切缘判断示意图，具有高灵敏、快速、客观等优势

上述相关研究发表于Biomedical Optics Express,J. Biophotonics，IEEE J. Sel. Top. Quant., BBA Clinical等期刊。


  1. 新型光敏剂的光动力治疗

我们在纳米材料的改进上做了大量研究，包括氧化钛和金纳米材料的氮掺杂、带正负电的表面修饰、靶向修饰、与第二代光敏剂铝酞菁偶联等。通过测量紫外可见吸收谱、荧光光谱、红外光谱、透射电子显微镜TEM、水相粒径DLS、Zeta电势、活性氧成分等研究材料的物理性质，探究了光敏剂在不同细胞系中的分布情况、暗环境下的药物毒性、光照下的细胞杀伤情况、细胞死亡路径等，并进一步在小鼠肿瘤模型中研究光动力治疗效果。相关研究发表于Acta Biomater.，Nanomaterials，Colloid. Surface. B等期刊。

图4. 掺氮氧化钛-铝酞菁纳米复合物（N-TiO2-Pc）的制备流程


图5. 金纳米-黑磷纳米片复合物在原位肺肿瘤小鼠模型中的光动力和光热疗法示意图


相关发表文章：

  1. Xinyi Wang, Yulan Wang, Zixiao Zhang, Maojia Huang, Yiyan Fei, Jiong Ma*, Lan Mi*, "Discriminating different grades of cervical intraepithelial neoplasia based on label-free phasor fluorescence lifetime imaging microscopy", Biomedical Optics Express, 11(4), 1977-1990 (2020)

  2. Yueyue Jing, Yulan Wang, Xinyi Wang, Chuan Song, Jiong Ma, Yonghui Xie, Yiyan Fei,  Qinghua Zhang*, Lan Mi*, “Label-free imaging and spectroscopy for early detection of cervical cancer”, J. Biophotonics , 11(5):e201700245 (2018)

  3. Mengyan Wang, Feng Tang, Xiaobo Pan, Longfang Yao, Xinyi Wang, Yueyue Jing, Jiong Ma, Guifang Wang*, and Lan Mi*, "Rapid Diagnosis and Intraoperative Margin Assessment of Human Lung Cancer with Fluorescence Lifetime Imaging Microscopy", BBA Clinical, 8, 7-13 (2017).

  4. Yulan Wang, Chuan Song, Mengyan Wang, Yonghui Xie, Lan Mi*, and Guifang Wang* “Rapid, Label-free and Highly Sensitive Detection of Cervical Cancer with Fluorescence Lifetime Imaging Microscopy”, IEEE J. Sel. Top. Quant. , 22(3), 6801307 (2016).

  5. Jing Wang, Han Zhang, Xiao Xiao, Liang Dong, Xinyue Liang, Lan Mi*, Jianfang Wang*, Jun Liu*, “Gold nanobipyramid-loaded black phosphorus nanosheets for plasmon-enhanced photodynamic and photothermal therapy of deep-seated orthotopic lung tumors”, Acta Biomater. , 107, 260-271, (2020)

  6. Xiaobo Pan, Xinyue Liang, Longfang Yao, Xinyi Wang, Yueyue Jing, Jiong Ma, Yiyan Fei, Li Chen and Lan Mi*, “Study of the Photodynamic Activity of N-Doped TiO2 Nanoparticles Conjugated with Aluminum Phthalocyanine”, Nanomaterials, 7, 338 (2017).

  7. Jin Xie, Xiaobo Pan, Mengyan Wang, Jiong Ma, Yiyan Fei, Pei-Nan Wang, Lan Mi*, “The Role of Surface Modification for TiO2 Nanoparticles in Cancer Cells”, Colloid. Surface. B, 143, 148-155 (2016).

  8. Jin Xie, Xiaobo Pan, Mengyan Wang, Longfang Yao, Xinyue Liang, Jiong Ma, Yiyan Fei, Pei-Nan Wang, Lan Mi*, “Targeting and Photodynamic Killing of Cancer Cell by Nitrogen-Doped Titanium Dioxide Coupled with Folic Acid”, Nanomaterials 6, 113 (2016)

  9. Xiaobo Pan, Jin Xie, Zheng Li, Maxin Chen, Mengyan Wang, Pei-Nan Wang, Li Chen and Lan Mi*, “Enhancement of the photokilling effect of aluminum phthalocyanine in photodynamic therapy by conjugating with nitrogen-doped TiO2 nanoparticles”, Colloid. Surface. B, 130, 292-298 (2015)